成人患者への持続脳波モニタリング 第14章 薬物が脳波に及ぼす影響

第14章  薬物が脳波に及ぼす影響

Heidi Woessner, M.D.; William Tatum, D.O.

 

 

 序論

 集中治療室(ICU)の患者には常法的に持続脳波検査を行うことが不可欠となっている(Kurtzら 2009)。患者は麻痺状態および/または鎮静状態にあることが多く、検査に必要な情報が限られてしまうことがある。新しい薬剤の普及とともに、麻痺薬、鎮痛薬、抗てんかん薬など、多種多様な薬剤がかつてないほど広範に使用されるようになり、そのため、これらの薬剤が患者の脳波に及ぼす影響を解釈・理解して最適な評価に資する能力が、判読者に求められるようになった。ある種の薬剤は脳波に及ぼす影響が特徴的であるため、問題脳波の説明が容易で、解釈を誤ることもない。ほとんどの患者は同時に複数の薬剤を使用しているため、個々の薬剤が脳波に及ぼす変化がわかりにくい。また、薬剤によっては、脳波に及ぼす変化が累積して明らかになるまで影響が過小評価されがちなものもある。

 

薬剤が脳波に及ぼす影響

脳波に特徴を与える要素は、患者、用量または治療の組み合わせに特異的ではない。薬剤の種類が異なると、脳波所見も異なる。ベンゾジアゼピン類やバルビツレート類では低電位の速波周波数がみられ、一方、フェニトイン等の薬剤では背景活動にθ波の混入を認めることがある(Van CottおよびBrenner 2003)。特定の薬剤では、低用量でみられなかった脳波の変化が高用量で出現することがある。さらに複雑なことに、薬剤が誘発する脳波像は一貫しない、または変わりやすいだけでなく、経時的に変化することさえある(Blume 2006)。

 

脳波には陰性の効果と陽性の効果が現れる。陰性の効果としては、θ波の混入、背景活動の広汎性徐波化、さらに高用量ではバーストサプレッション(図14-1)や脳電気的無活動(図14-2)などがある。陽性の効果としては、てんかん様放電や発作があげられる。これらの陰性・陽性効果は、薬剤の使用に関する要因の影響を受ける。低用量を使用した場合は脳波に及ぼす影響は最小であるが、高用量を使用した場合、特に、麻酔薬やバルビツレート系の薬剤を使用した場合は、顕著な影響が脳波に現れる。たとえば低用量のプロポフォールはβ活動を高める可能性があるが、そうでなければ脳波にはまったく影響しない。一方、高用量のプロポフォールはバーストサプレッションを認めることがあり、重篤な場合は脳電気的無活動を呈することもある。また、薬剤によっては他の薬剤よりも効果の持続時間が長いものがある。ジアゼパムおよびその代謝物の排出半減期は約30~60時間であるのに対し、ロラゼパムの半減期は約14時間である。

 

脳波を変化させる薬剤

薬剤によっては、脳波に及ぼす影響を予測できるものがある。抗てんかん薬(antiepileptic drugs;AEDs)を使用する患者にとって脳波検査は重要であり、薬剤が脳波に及ぼす影響も同じように重要である。抗てんかん薬を高用量で使用すると、脳波の背景活動に影響を及ぼし、徐波化を引き起こす。徐波化は後頭部優位の律動に混入したり、その周波数を変化させたりする。抗てんかん薬は、発作間てんかん様放電の有病率に影響することもある(バルプロエート等)。

 

抗てんかん薬

  

ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート

ベンゾジアゼピンは前頭部の低電位 β 波活動を強調し、背景活動の低下を伴う(Browne および Penry 1976)(図 14-3)。α 波の低下およびθ 波または δ 波の活動の軽度増加を誘発することもある(Fink ら 1976)。ベンゾジアゼピンによる速波活動は、頭蓋内の病変部では減衰するが(Gotman ら 1982)、頭蓋欠損部では増大し、ブリーチリズムを生じることがある。急性中毒では顕著な速波活動に続いて徐波化を呈し、ベンゾジアゼピンの使用を中止すると速波活動が低下する(Petursson および Lader 1984)。

 

バルビツレートは脳波に及ぼす影響がベンゾジアゼピンに似ている。ベンゾジアゼピンを使用する治療でみられるように、両側前頭部優位に広汎性速波活動を呈するが、バルビツレートによる治療では、速波活動が後頭部領域に広がる(Sannita ら 1980)。ベンゾジアゼピンの効果と同じように、頭蓋内の病変部に徐波化がみられることがある(図 14-4)。用量を増やす、あるいは効果の持続時間を延長すると、脳波は θ 波が増加し、正常な α 波の消失に続いて θ 波、β 波活動が優位となった後 δ 波が続き、振幅が低下して最終的に脳電気的無活動に至る(Sannita ら、1980)。

 

フェニトイン(phenytoin;PHT)は今でも、発作やてんかん重積状態の管理に急性的に使用されている。毒性レベルのフェニトインは後頭部優位律動の徐波化(1~3 Hz の低下)を引き起こし、その後、背景活動の振幅を増大させる恐れがある(Riehl および McIntyre 1968)。軽度の中毒は後頭部優位律動の軽度徐波化を引き起こし、中等度の中毒は背景活動に混在する断続的な高振幅 δ 波を誘発すると考えられる(Roseman 1961)。

 

カルバマゼピン(carbamazepine;CBZ)は、α 活動の周波数低下や、背景活動に混在する θ および δ 活動の増大を引き起こす可能性がある(Holder ら、1975)。カルバマゼピンを数週間使用すると、α 波の周波数が軽度に(約 0.83 Hz)遅くなり、θ 波、δ 波の周波数が増加することが、ある研究で報告されている(Misurec ら 1985)。カルバマゼピン中毒は通常、背景活動の全般性徐波化を引き起こす(Bauer 1982)。 

 

治療域のバルプロエート(valproate;VPA)に関する脳波所見はまちまちである。用量、管理の鋭さ、患者の感受性に依存して、変化なし、軽度徐波化、顕著な広汎性徐波化等の所見が報告されている(Villarreal ら 1978)。バルプロエート中毒は一般的に顕著な背景活動の徐波化や高電位両側性 δ 活動と関連づけられている(Scakellares ら 1980)が、症例によっては脳波に異常は認められないこともある(Chadwick ら 1979)。また、バルプロエートは全般性発作間てんかん様放電の頻度を低下させることによって脳波に影響することもある。 

 

新しい抗てんかん薬 

既存の抗てんかん薬(AED)については脳波に及ぼす影響が広く研究されているが、新しい抗てんかん薬の影響はまだあまり注目されていない。今後、新しい抗てんかん薬の使用経験が蓄積するにつれ、それが脳波に及ぼす影響も明らかになっていくだろう。

 

薬剤により誘発される脳波の一般的なパターン 

脳波上に出現する主な変化としては、後頭部優位律動の広汎性徐波化、過度の β 活動、てんかん様活動の変化、三相波、θ 波および δ 波が混在する徐波化、高用量における低電位、バーストサプレッション等が挙げられる。薬剤の影響として、以下のような脳波パターンがよくみられる。 

 

広汎性徐波化

広汎性徐波化は、薬剤の影響脳波上に最もよくみられる変化である(図 14-5)。焦点性徐波化は、関連する基礎疾患として構造的病変がなければ、通常は起こらない。旧式の抗てんかん薬を含むいくつかの薬剤を使用した場合、特に併用した場合には、θ および δ の範囲に広汎性徐波化が生じる。脳波の徐波化は通常、薬剤、たとえばフェニトインの血清濃度が高い時にみられ、高振幅の θ 域の活動を呈する(Van Cott および Brenner 2003、Bauer および Bauer 2005)。クロザピン、三環系抗うつ薬(tricyclic antidepressants;TCA)、リチウムなどの薬剤は過度に用いると広汎性徐波化と関連づけられる(Van Cott および Brenner 2003、Bauer および Bauer 2005)。治療的用量の範囲でも、カルバマゼピン等の抗てんかん薬は徐波化を引き起こす(Van Cott および Brenner、2003;Bauer および Bauer、2005)。  

 

過剰な β 活動

過剰な β 活動は通常、場の分布の増大を伴う低電位と 15~25 Hz の周波数帯域の出現に代表される(図 14-6)。時に、θ 活動がこのパタ ーンを伴うことがある(Blume ら、2002)。連続する高周波の β 活動が出現する場合は、常に薬物毒性の可能性を考える必要がある。このような効果を有する最も一般的な薬剤は、バルビツレート類とベンゾジアゼピン類である(Van Cott および Brenner 2003、Bauer およびBauer 2005)。 その他の中枢神経系刺激薬には、コカイン、アンフェタミン類、メチルフェニデート、三環系抗うつ薬がある。また、アルコールやバルビツレート類の使用を中止すると、低振幅 β 活動を呈することがある。急性投与では、慢性的な使用に比べて、β 活動が顕著となる(Blume 2006)。 

 

 三相波

三相波は 300~500 msec の長さの大きく湾曲した波形である。まず小さく-に振れた後、+に大きく振れる「鋭波」(しばしば高電位)が続き、最後に陰性に鋭く切れ込む徐波がくる(図 14-7)。背景活動は通常、δ と θ の周波数を呈し、一般に後頭部優位律動の広汎性徐波化を伴う(Blume ら 2002)。三相波の出現は薬剤の毒性影響に起因する中等度の脳症を示唆するが、代謝性、全身性の病因も否定できない。いくつかの薬剤は三相波と関係がある。このよく知られた波形は、バルプロ酸に関連する高アンモニア血性脳症でみられる(Kifuneら 2000)。しかし、三相波は他の薬剤、たとえばバクロフェン、リチウム、レボドパ、ペントバルビタール等でも観察されることがある(Chatrian および Turella 2003)。残念ながら、三相波の出現から代謝性脳症か中毒性脳症かを区別することはできないが、原因疾患が改善すれば三相波は消失する(Bickford および Butt 1955)。 

 

てんかん様活動

 薬物やアルコールの使用を中止するとてんかん発作が起こることはよく知られている。しかし、バルビツレート類、ベンゾジアゼピン類またはアルコールの使用を急に止めると、脳波にもてんかん様活動を生じることがある。ある種の薬剤はてんかん様放電に影響を及ぼし、てんかん発作を誘発することさえある。通常、棘波が両側同期性に群発(図 14-8)、あるいは光突発反応としても出現する(図 14-9)。薬剤治療の結果として徐波を伴うまたは伴わない棘波や多棘波を認めることがあるが、他の薬剤の影響により減衰することもある。光突発反応によっても、てんかん様放電がより著明に出現することがある(Van Cott および Brenner 2003、Bauer および Bauer 2005)。抗てんかん薬(AED)の使用を急に中止した場合にも、棘波や棘徐波の増加をみることがある(Blume 2006)。高用量を使用したり、クロザピン、リチウム、フェノチアジン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬など、脳波上のてんかん様活動と関連する薬剤を使用すると、てんかん様放電が典型的に出現する(図 14-10)。高用量を使用すると周期性パターンを呈することもある。 

 

薬剤による昏睡

昏睡患者でみられるさまざまな脳波像は、薬物中毒の影響で再現できることを認識することが重要である。血清中薬物濃度が高いほど、より重篤な脳波像を呈しやすい。薬剤の影響を軽い方からあげると、背景活動への θ 波の混入、背景活動の広汎性徐波化、θ 波、δ 波の混入が増大する漸進的な背景活動の徐波化、振幅の低下、バーストサプレッション、そして脳電気的無活動である。スピンドル昏睡は薬剤で誘発されることもあるが、外傷により出現するのが一般的である。α 昏睡と θ 昏睡はいずれも病因に特異的な脳波パターンではない。ほとんどの薬物中毒で予想されるように、原因薬物の使用を中止すれば、脳波は正常または基準の背景活動に回復する(Blume 2006)。 

 

結論

薬剤は、脳波に出現しうる異常の重要かつ一般的な原因である。患者は複数の薬剤を使用していることが多いため、個々の薬剤の影響は捉えにくい。薬剤が脳波に及ぼす影響は病因に特異的ではないが、顕著な β 活動が認められた場合は中毒を示唆する。異常の程度は、用いた薬剤の用量が高いほど高度になることが多い。後頭部優位律動の広汎性徐波化または θ 波、δ 波の混在は、薬剤が脳波に及ぼす一般的な影響である。てんかん発作を伴わない患者でも、特定の薬剤が使うとてんかん様異常が明らかになったり、てんかんの患者でも他の薬剤を使うと異常があいまいになったりする。ほとんどの薬剤は脳波に最小限の影響しか及ぼさない。既存の抗てんかん薬(AED)は広く研究されている半面、新しい AED の影響については明らかになっていないことが多い。ベンゾジアゼピン類は一般的に使用される抗てんかん薬であるが、高用量では脳波にバーストサプレッション等の重大な影響を及ぼす可能性がある。したがって、てんかん重積状態の治療には脳波検査が不可欠である。また、薬剤がバーストサプレッションの原因になっている場合は、構造が異なる同種の薬剤が転帰を改善する可能性がある。未来の脳波検査では、ICU における長期間のモニタリングが一般的になるにつれ、薬剤の影響の違いもより明確になっていくと考えられる。

14-1

図 14-1.薬物乱用の既往がある 17 歳男性。脈がなくなった後に蘇生。脳波には、高電位の周波数成分が混在するバーストに抑制期間が介在するバーストサプレッションが認められる。この患者は完全に回復した。 

 

14-2

図 14-2.自傷による銃創を頭部に負った 23 歳の男性で、臨床的には脳死であった。脳死判定のための脳波検査で 2 μV を超える脳電気的活動が認められない。この例では、心電計、筋電計および増幅器からのノイズがアーチファクトとして出現していることに注目。 

 

14-3

図 14-3.脳波にミダゾラムの影響による背景活動の重篤な広汎性徐波化が認められる。 

 

14-4

図 14-4.右頭頂部開頭部に重なる β 活動に及ぼす薬剤の影響。β 活動が混在する鋭い輪郭の θ 波が特徴の、てんかん様放電に似たブリーチリズムが C4 および P4 に認められる(ボックス)。

 

14-5

図 14-5.広汎性徐波化と 1 秒の短い減衰(矢印)。この患者はプレガバリン(Lyrica®)およびアルプラゾラム(Xanax®)に起因する脳症を呈していた。 

 

14-6

図 14-6.バルビツレートの影響により脳波に過剰な β 活動を呈したてんかん患者。6 番目の 1 秒間に θ の群発が背景周波数に重なって、偽の棘波様成分の観を呈していることに注目。 

 

14-7

図 14-7.この脳波では、三相波は前頭部優位(細い矢印)のときもあり、後頭部優位(太い矢印)のときもある。 

 

14-8

図 14-8.両側性側頭部‐後頭部棘徐波を約 2~2.5 Hz の頻度で繰り返す焦点性発作の患者。 

 

14-9

図 14-9.光点灯周波数 15 Hz(矢印の細かい刻み)の間欠的な閃光により 1.5 秒の短い自己限定的な光突発性反応バーストが出現した。バルプロエートやラモトリジンなどの薬剤は光突発性反応に対する抑制効果がある。 

 

14-10

図 14-10.クロザピンやリチウムなどの薬剤でみられる全般性棘徐波。単独の不規則な棘波または多棘波として出現することが多い。 

 

参考文献 

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カテゴリー: 「ベッドサイドでの脳波パターン:成人患者への持続脳波モニタリング」, 特集